Konferans Raporları
Multipl Skleroz Tedavisinde Yeni Görüşler
09 Mart 2002, Viyana
Schering bir kez daha bir sempozyumun sponsorluğunu yaptı, bu yılki Viyana’daydı ve önde gelen 500 Avrupalı nörolog sempozyuma katıldı. Toplantının konusu, multipl skleroz (MS) hastalığının tedavisinde yeni görüşler idi. Yeni klinik sonuçların incelenmesi ve MS tanısında yeni ölçütlerin sunumu gibi birçok konu ele alındı. Sunumlar MS alanında uzman kişiler tarafından gerçekleştirildi.
Açılış Konuşması - Profesör Günther Stock
Sempozyumun açılışı, multipl skleroz (MS) ve geçtiğimiz yıl içinde hastalığın tedavisi alanlarındaki gelişmeleri gözden geçiren Profesör Günther Stock tarafından yapıldı.
Profesör Stock, bir zamanlar viral enfeksiyonlar ve kanser için nasıl ‘her derde deva’ olarak görüldüklerini anlatarak, interferonlarla giriş yaparak konuşmasına başladı. Fakat klinik geçerliliği olduğu kanıtlanan tek interferon, interferon beta idi ve Amerika Birleşik Devletleri’nde, 1993 yılında relapsing-remitting (RR) MS tedavisinde onaylandı.
Ardından Profesör Stock, interferonlarla ilgili Schering’in yakın zamanda başlattığı çalışmaları özetledi. Bunlar, Schering’in interferon-beta preparatında yeni endikasyonların bulunması, yeni interferonların tanımlanması, interferon betanın beyindeki hücreleri nasıl etkilediği ve Schering’in interferon beta preparatı için ilaç uygulamasında yeni bir yöntem geliştirilmesi konularını içeriyordu.
MS hastalığında yakın zamanda elde edilen patolojik bulgular –tanı ve tedaviyle ilgili çıkarımlar - Profesör Hans Lassman
MS’in nedenlerinin tam mekanizması ve MS hastası kişilerin beyinlerine ne olduğu konusu, uzun zamandır hem doktorları, hem MS hastalarını ilgilendirmektedir. Profesör Lassmann’ın sunumu, şu an bilinenlerin gözden geçirilmesi ve ilginç yeni bilgilerin sunulmasını kapsıyordu. Kendisi, MS hastalığının progresyonunda üç adımlık bir süreci özetledi.
Alevlenme
Bu, hastalık ilerlemesinin ilk adımıdır ve bağışıklık sistemi hücrelerinin beyne akın etmesini içerir. MS otoimmün bir hastalıktır; bağışıklık sistemi hücreleri yanlış şekilde aktive edilir ve bu durum sinir hasarına yol açar.
Demiyelinizasyon (Miyelin kılıfının hasar görmesi)
Bu, beyinde plak olarak bilinen yapıların meydana gelmesiyle sonuçlanan karmaşık bir süreçtir. Sinirin çevresindeki koruyucu kılıfın hasar görmesi anlamına gelen demiyelinizasyon, tüm MS hastalarında görülen alevlenme ile başlar. Bununla birlikte, demiyelinizasyonun oluşması için başka bir adım daha gereklidir. Bu, aşağıdaki üç adımdan biri olabilir ve MS hastaları arasında değişkenlik gösterir.
Demiyelinizasyonu hızlandıran süreçler:
- Bağışıklık sistemi hücrelerini aktive eden miyeline-özgü antikorlar
- İmmün sistem hücreleri tarafından salgılanan ve dokudaki oksijen düzeyinin çok fazla düşmesine (hipoksi) ve ilave sinir hasarına neden olan maddeler
- MS hastasının, dokuların immün sistem hücrelerinin neden olduğu hasara daha açık hale gelmesine yol açan genetik bir duyarlılığa sahip olması
- Akson hasarı ve kaybı. Akson kaybı MS hastalığının bir özelliğidir. Aksonlar, sinir hücrelerinin, sinir uyarılarının iletiminden sorumlu kısımlarıdır. Başlangıçta plakların içindeki aksonlar göreceli olarak iyi korunur ve akson hasarı, bir miktar remiyelinasyon (koruyucu kılıfın yenilenmesi) ile tersine çevrilebilir. Ancak çok düşük bir hızda gerçekleşen akson kaybı her zaman mevcuttur. Bu kaybın hızı yenilemenin hızını aştığında, geri dönüşsüz plak oluşur ve klinik olarak hastalık ilerler.
Profesör Lassmann, kişiden kişiye değişen demiyelinizasyon hızının neden bu kadar önemli olduğuna dair görüşlerini açıkladı. Profesör, demiyelinizasyonun her bir farklı nedeni için özel göstergelerin tanımlanmasının, MS’in tanı ve tedavisinde yeni araçlar oluşturabileceğini öne sürdü.
MS için yeni tanı ölçütleri - Profesör Alan Thompson
MS, tanısı güç bir hastalıktır; birçok kişiye başlangıçta yanlış tanı konmuştur. Profesör Thompson, MS tanısındaki mevcut kılavuzlarının incelendiği, ‘Uluslararası MS Tanı Paneli’nde elde edilen bulguları sundu. Bunların tamamen yeni ölçütler olmak yerine, 20 yıl önce başlamış ve gelişmekte olan sürecin bir parçası olduğunu belirtti. Panelin amacı, kılavuzu MS’li hastalara hızla tanı konulmasını sağlayacak şekilde netleştirmek ve kullanışlı hale getirmekti.
En önemli değişiklik, çok hızlı değişen bir alan olan diagnostik MR araştırmalarında gerçekleşmişti. Katılımcılar, 1997 yılında, aynı zamanda bu sempozyumda konuşma da yapan Profesör Barkhof’un liderliğindeki bir grup radyoloğun önerdiği birtakım kriterlerin kullanılmasını tavsiye etti. Şu an için MS tanısında kullanılan ölçütlerde önemli değişiklikler yapılması önerildi. Önerilere şunlar da dahildi:
- Kafa karıştırabilen ‘muhtemel MS’ ve ‘klinik olarak kesin’ tanımlarını hastalık tanısında kullanılan mevcut deyimlerden çıkarmak ve bunların yerine ‘MS’, ‘olası MS’ ve ‘MS değil’ deyimlerini kullanmak
- ‘atağı”, son olayın bitiminden değil, başlangıcından itibaren 30 gün içinde meydana gelen olay şeklinde yeniden tanımlamak.
Profesör Thompson’ın bu çalışması, yeni ölçütlerin uygulanabilir ve kullanımı kolay olup olmadığını ve erken MR taramaları için baskıyı artırıp artırmadıklarını da kapsayan birçok soru akla getirdi. Bu, MS tanı kriterlerinin değerlendirilmesinde önemli bir adımdı ve tanı kriterlerini daha ileriye götürmek için daha fazla araştırılması gereken alanlara dikkat çekti.
MR ile tedavi etkilerinin değerlendirilmesi: eldeki kanıtlar ve gelecek - Profesör Frederik Barkhof
Profesör Barkhof’un konuşma konusu, tedavi etkilerinin MR ile değerlendirilmesiydi. Konuşmasına, MR taramalarının tanı aracı olarak çok doğru sonuçlar verdiğini ve faydalı olduğunu vurgulayarak başladı.
Profesör Barkhof lezyonların etkisini, beyindeki hasarlı alanları ve MR taramalarının beyin lezyonlarının dinamik yapısını ölçmede nasıl kullanılabileceğini ve tedaviye yanıt olarak, aynı zamanda hastalığın şiddetine bağlı olarak hastanın lezyon sayısının zaman içinde nasıl değiştiğini açıkladı. MS hastası bir kişinin lezyon sayısı, genişletilmiş özürlülük durumu skalasında (EDSS) ölçüldüğü şekliyle, klinik özürlülükle önemli ölçüde ilişkilidir. Profesör Barkhof, lezyonların gelişiminde görülen %45’lik azalmanın, interferon beta kullanan sekonder progresif (SP) MS hastalarında görüldüğünü ortaya koydu.
MR taramaları, lezyon sayısının yanı sıra, beyindeki demiyelinizasyon ve akson kaybı miktarlarını da gösterebilir. Tekrarlayan MR taramaları bu miktarların tedaviye yanıt olarak nasıl değiştiğini gösterebilir. Profesör Barkhof, beyin atrofisine ve bunun özürlülük ile algısal fonksiyonun bütününde nasıl etkili olduğunu kısaca ele alarak konuşmasını tamamladı. MS hastalarının beyinciklerindeki büyümeyi ve oluklardaki genişlemeyi görüntülemek üzere MR taramalarının nasıl kullanıldığını gösterdi.
Sekonder progresif MS, hangi hastalar tedavi edilmeli? - Profesör Ludwig Kappos
MS tedavisinde kullanılan farklı ilaçların etkinliğine dair birçok klinik çalışma yapılmıştır(1-5). Bir sonraki konuşmacı Profesör Kappos idi ve bu tür altı çalışmanın verilerini sundu. SP tipte MS hastalığının ilerlemiş safhalarında hastaları interferon beta ile tedavi edip etmeme konusunu tartıştı. Bu tedavi RR MS hastalığında şu an için kullanılmaktadır. RR ve SP tip MS arasındaki farkları özetledi ve RR tipte MS için kullanılan tedavilerin bu farklılıklar için uygun olup olmadığı sorusunu gündeme getirdi.
Geniş çaplı dört klinik çalışmanın sonuçları analiz edildi ve üçünden elde edilen sonuçlar, tedavinin terapötik yararlarının sınırlı olduğunu gösterdi. ‘Avrupa SP tipte MS (EUSPMS) adlı klinik çalışmanın sonuçları, bu ilk bulguları doğruladı(6). Fakat yapılan ilave çalışmalar, SP tipte MS hastalarının interferon beta ile tedavisinin, yaşam kalitesi üzerinde pozitif etkilere sahip olduğunu gösterdi(7).
Kappos (2002) şöyle diyor: “Interferon beta (EUSPMS ve NASPMS(8)) ile yapılan iki çalışmanın ortak analizi, kendini ataklarla belli eden fakat aynı zamanda EDSS progresyonunun daha belirgin olduğu aktif hastalığa sahip kişiler, bu tedaviden en fazla yararlanacak olanlardır. Yaş, MS’in süresi, başlangıçtaki EDSS değerleri gibi hastalığa bağlı diğer özelliklerle, aynı zamanda T2 lezyon yükü ve Gadolinyum tutan lezyonların terapötik etkiyle olan ilişkisi daha tutarsızdır.
Sonuçlara dair bu ortak analiz, Profesör Kappos’un aşağıdaki sonuçlara varmasına neden oldu:
- Ataklar ve belirgin özürlülük durumu ile kendini belli eden aktif hastalığa sahip kişiler, interferon beta tedavisinden en fazla yararı görecek olanlardır
- SP tip MS’in, ortaya çıkmadan daha önce tedavi edilmesi gerekir
- SP tip MS’te interferon beta tedavisi, RR tipte MS hastalarında olduğu kadar etkili değildir
- SP tipte MS tedavisinde, diğer konseptlere dayanan ilaç tedavilerinin araştırılması gerekmektedir.
MS hastalarının interferon beta ile tedavisi: uzun-dönem tedavide gözlemler - Profesör George P.A. Rice
Profesör George Rice, MS hastalarının interferon beta ile uzun dönemli tedavisini araştıran diğer bir klinik çalışmanın sonuçlarını açıkladı. Çalışmanın amacı, 1988 yılında çalışmanın başlamasından sonra kaç hastanın interferon beta kullanmaya devam ettiğini görmek, ilaç tedavisine uzun-süreli bağlılığı araştırmak ve nötralizan antikorların (NAK) gelişimini izlemekti. Bu, MS tedavisinin araştırılmasında gerçekleştirilen en uzun çalışmaydı.
Sonuçlar aşağıdaki gibiydi:
- Hastaların ilaca önemli ölçüde bağlı kaldığı görüldü; %61’i 12 yıldan sonra ilaca halen devam ediyordu(9)
- İlacın yan etkileri minimum düzeyde idi. Bununla birlikte deri nekrozu (bölgesel deri ölümü) beklenenden daha yaygındı (hastaların % 16’sı), fakat ilacın uzun süreli kullanımına bir engel oluşturmuyordu.(9)
- Nötralizan antikorların varlığı zaman içinde azaldı ve 8 yıldan sonra, üçü hariç diğer hastaların hiçbirinde görülmedi(9)
- İlacın uzun süreli etkinliği iyi düzeydeydi.(9)
Bağımsız Interferon Karşılaştırması(INCOMIN) Çalışması: multipl sklerozda, iki ayrı interferon betanın klinik ve MR etkinliğinin karşılaştırıldığı, çok merkezli, randomize bir çalışma- Profesör Luca Durelli
Bağımsız Interferon Karşılaştırması (INCOMIN) çalışmasının sonuçları, Profesör Luca Durelli tarafından sunuldu(10).
INCOMIN çalışmasında, MS tedavisinde iki farklı interferonun etkinliği araştırıldı. Profesör Durelli, konuşmasına, interferonlar hakkında bazı arka plan bilgileriyle başladı. Bu bilgiler, MS tedavisi dışında kullanıldıkları diğer rahatsızlıklar (tüylü hücreli lösemi, mesane kanseri ve kaposi sarkomu) ve bu iki preparat arasındaki farklara ilişkin bilgileri de kapsıyordu.
Çalışmanın ilk yarısında, her iki preparatın da tedavi edilen kişiler üzerindeki etkisi aynı gibiydi. Fakat ikinci 6-aylık dönemde preparatlardan sık uygulananı daha etkili göründü. Aslında diğer ilacı kullanan hastaların neredeyse yarısı yeni lezyonlar ortaya koyuyordu.
Profesör Durelli bunun bağımsız bir çalışma olmasının ve sponsorluğunu herhangi bir ilaç firmasının yapmadığının önemini tartışarak konuşmasını tamamladı. Ayrıca, bu artan etkinliğin zaman içinde devam edip etmeyeceğini görebilmek için daha uzun süreli bir izlem çalışmasının gerektiğini bildirdi.
Erken tedavinin olumlu ve olumsuz yanları – BENEFIT çalışması - Profesör Xavier Montalban
Profesör Montalban, 2002 Martının ilk haftasında başlayan diğer bir klinik çalışma olan BENEFIT çalışmasına bir giriş yaparak konuşmasına başladı. BENEFIT çalışmasının amacı, MS tedavisinde farklı dozlam rejimleriyle verilen bir interferon beta preparatının etkilerini araştırmaktı. Çalışmada, ilacın ne kadar etkili olduğunu ölçmek için MI taramalarının kullanımında ileri sürülen yeni kriterler kullanılacaktır.
Bu çalışma, MS’te meydana gelen zararların büyük bir bölümünün hastalığın ilk 5 yılı içinde oluştuğunu öne süren kavramı araştırmak üzere gerçekleştirilmektedir. İlk MS olayını yaşayan hastalarda akson hasarı ve kaybı ile beyin atrofisi görülmüştür, ayrıca yakın zamanda yapılan araştırmalar, interferon beta ile yapılan tedavinin, MS’in ilk zamanlarını yaşayan bazı kişileri ikinci bir krizden koruyabileceğini göstermiştir. Böylece, bu çalışmada test edilen teori, MS hastalarına interferon beta ile erken tedavi uygulanmasının söz konusu erken akson hasarını önleyip önlemeyeceğidir.
MS hastalığında nörorehabilitasyon - Profesör Jürg Kesselring
Son konuşmacı, MS hastası kişilerin açısından yaptığı konuşmayla sempozyumu kapatan Profesör Kesselring idi. Profesör Kesselrig, MS hastaları üzerine yapılan yeni çalışmalardan, doktorlar arasında popüler olarak benimsenen görüşe rağmen, MS hastası kişilerin tedaviden bekledikleri temel sonuçların, özürlülüğün azaltılması ve işlevlerin eski haline getirilmesi olmadığına dair kanıtlar sunarak konuşmasına başladı. MS hastası kişiler, yaşam kalitesini olumsuz etkileyen belirtilerin tedavi edilmesini istemekteydiler.
MS hastaları için önemli olan belirtiler yorgunluk, üriner ve cinsel problemler de dahil olmak üzere pelvik MS, el becerileri ve hareketlilikte azalma, bilişsel ve görsel işlev bozuklukları ve ağrıydı. Hastaların tedavi edilmesini istediği belirtiler bunlardı.
Profesör Kesselring, doktorlar arasında, tedavide uzun bir süre ihmal edilen alanlar olan yorgunluk, ağrı ve depresyon gibi belirtilerin tedavi edilmesinin önemini vurgulamak gibi önemli bir soruna dikkatleri çekti. MS hastası birçok kişi ya depresif belirtiler göstermiş, ya da çoğu zaman çabuk sinirlenme hali veya sık sık ve uzun süreli ağlama belirtileri bildirmiştir. Profesör ayrıca hastalık progresyonunun genellikle hastalığın iyi yönetilmemesine bağlı olduğunu vurguladı. Boyunlarını incitmeyi engellemek için tekerlekli sandalyedeki bir MS hastasıyla diz çökerek konuşmak ve onlara ayaklık sağlamak gibi basit şeylerin dahi yaşam kalitelerinde önemli değişiklikler yaratabilmekteydi.
Profesör Kesselring, klinik çalışmaların çok önemli olmasına rağmen, MS’in MR taramalarından ve plaklardan ibaret olmadığını ve doktorların MS hastaların daha çok birer birey olarak görmeleri ve yaşam kalitelerini yükseltmek için ne yapılabileceğine odaklanmaları gerektiğini vurguladı.
Referanslar
1 IFNB Multiple Sclerosis study group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I: Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:655-61.
2 Paty DW, Li DKB et al. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II: MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:662-66.
3 Jacobs LD, Cookfair DL et al. Intramuscular IFNB 1a for disease progression in RRMS. Annals of Neurology 1996;39:285-94.
4 PRISMS Study Group: Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in RRMS. The Lancet 1998;352: 1498-1504.
5 Johnson KP, Brooks BR et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1995;45:1268-76.
6 European Study Group on Interferon beta-1b in Secondary Progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. The Lancet. 1998;352:1491-1497.
7 Freeman JA, Thompson AJ et al. Interferon-ß1b in the treatment of secondary progressive MS. Impact on quality of life. Neurology 2001;57(10):1870-1875.
8 Goodkin DE and the North American Study Group on Interferon Beta-1b in Secondary Progressive MS. The North American Study of Interferon Beta-1b in Secondary Progressive Multiple Sclerosis. Presented at: The 52nd Annual Meeting of the American Academy of Neurology; May 1, 2000; San Diego, Californien.
9 Rice GPA, Lesaux NE et al. Long-term safety, compliance and evolution of neutralizing antibodies in MS patients trested with interferon beta 1b. Multiple Sclerosis 2001;7 Suppl 1:S54, Abstract No. P-147.
10 Durelli L, Verdun E et al. Every-other-day interferon beta-1b versus once-weekly interferon beta-1a for multiple sclerosis: results of a 2-year prospective randomised multicentre study (INCOMIN). The Lancet 2002;359,1453-1460.
